译者：温月红 林攀

译者单位：福建省龙岩市第二医院神经内科

原文：Gryglas A,Smigiel R. Migraine and Stroke: What’s the Link? What to Do? Curr Neurol Neurosci Rep. 2017 Mar;17(3):22.

摘要
偏头痛和脑卒中都是临床常见的致残性神经系统疾病，给社会经济带来极大的负担。这两者之间的联系早在许多年前就已提出，有多种理论阐述这两者的相互关系，但共同的病因是什么仍未明确。我们简要地总结目前关于二者之间联系的假说，寻找偏头痛患者预防脑卒中的所有可能的办法。这些理论中关于脑卒中和偏头痛联系最有力的理论是皮层扩散性抑制、血管功能障碍、血管收缩、神经源性炎症、高凝状态，血管病高危因素，共同的基因缺陷、颈动脉夹层、卵圆孔未闭。目前没有证据表明偏头痛预防性治疗可降低卒中风险，即便在高危的病人。然而，对于有先兆型偏头痛的妇女，应当戒烟，并避免服用含大量雌激素的口服避孕药。我们需要做更深入的研究，以更好的解释偏头痛和脑卒中之间的复杂关系，以便将来制定可靠有力的建议。
   关键词  偏头痛，先兆型偏头痛，缺血性脑卒中，脑白质病变，偏头痛性梗死，偏头痛相关脑卒中
前言
偏头痛与脑卒中之间复杂关系的探讨已超过40余年。这两种疾病都是常见的神经系统疾病，前者看起来是良性的，而后者经常是严重的并且致命的，并给社会经济带来很重的负担。脑卒中是世界上第二位常见的死亡原因，第三位常见的致残原因。成年人脑卒中患病率约2.9%，并且表现为男性多发。偏头痛影响着13%的人群，而其患病率在育龄期妇女中最高。许多流行病学研究显示，卒中患者的数量、卒中相关死亡和全球卒中负担有增加的趋势。在偏头痛人群中也有上述同样的发现。最新证据表明，偏头痛与脑白质病变、心脏事件、血管疾病相关。偏头痛中发生率高的血管疾病是高血压、雷诺综合症、缺血性心脏病、心肌梗塞，这些常常为脑卒中的合并症。近期的一项前瞻性研究发现，偏头痛增加心肌梗死危险（风险比HR值1.39），增加脑卒中的危险HR 值为1.62，也增加了心绞痛、冠状动脉血栓形成进程风险（HR值1.73）。一些证据支持偏头痛与出血性脑卒中、偏头痛与TIA之间存在临床联系，但是，不同文献对它们在程度及意义上的关系描述不一致，也有些研究显示它们之间并无明显联系。毫无疑问，偏头痛与缺血性脑卒中之间的关系是最明确的。偏头痛患者中，不明原因的缺血性脑卒中患病率往往高于对照组。
偏头痛相关脑卒中，偏头痛性梗死，脑白质高信号
超过1/3的偏头痛病人在头痛前或发作过程中具有短暂的神经症状，即头痛先兆。无论是偏头痛相关脑卒中还是偏头痛性梗死，先兆型偏头痛患者患脑卒中的风险增加两倍。另外，多数研究表明，无先兆型偏头痛并不增加脑卒中风险。可以肯定的是，偏头痛发作频率与脑卒中风险之间存在一定的联系。青年女性脑卒中预防研究发现，每年头痛发作超过12次的女性脑卒中风险明显增加。研究还发现，女性偏头痛患者中，吸烟者、服用口服避孕药、近期发作偏头痛、偏头痛发作年龄小于45岁的脑卒中风险是升高的。有趣的是，在年龄65岁以上人群中，非偏头痛性头痛，这类不是偏头痛的头痛可能为脑卒中的危险因素。偏头痛性梗死比较罕见，是先兆型偏头痛的并发症，它的发生率为1.4-3.4/100,000，占所有缺血性脑卒中的0.2-0.5%。根据国际头痛分类标准第3版（ICHD-3），偏头痛性梗死定义为：一次先兆型偏头痛发作中，一种或多种先兆症状持续60分钟以上，同时神经影像学证实相关部位存在脑缺血灶。这种情况大多发生在有先兆型偏头痛病史的年轻女性。研究显示，65%-82%的偏头痛性梗死病例病灶位于后循环，最常见于小脑。有数据表明，小脑是易受偏头痛攻击的部位，特别是先兆型偏头痛和家族偏瘫性偏头痛。急性缺血病灶形态具有多样性，圆形或椭圆形，平均直径约7mm，位于不同的动脉供血区域。偏头痛患者的脑MRI，特别是在T2加权和Flair序列上常常显示小的、通常为多发的高信号影，主要位于脑室周围或者深部脑白质，这些病灶称为白质病变（white matter lesion, WML）。WML并不是偏头痛所特有的，但在偏头痛人群中的患病率为4%-59%，明显高于对照组。这些异常表现的病因及临床意义仍不明确。一些数据表明，这些异常信号会随着偏头痛的发作频率增多（每个月发作次数≥1次的OR值为2.6，95%可信区间 1.2-6.0）。一项评估认知功能减退是否与白质病变之间存在关系的研究，并没有找到二者之间的关联，然而结果却提示脑卒中的发病风险随着白质病变的体积增大而增高。因此，我们推测，偏头痛患者的脑结构改变可作为疾病生物标志并有助于评估脑卒中风险，这需要进行更深入的研究。
偏头痛与脑卒中共同的潜在发病机制
偏头痛与脑卒中关系的发病机制仍然没有得到很好的解释，但是存在一些假说。这些关于偏头痛与脑卒中相互关联的理论是：皮层扩散性抑制、血管收缩、血管内功能障碍、血管危险因素的患病率增加、共同的遗传缺陷、颈动脉夹层、心脏结构异常包括卵圆孔未闭（PFO）、神经源性炎症、高凝状态。
皮层扩散性抑制
皮层扩散性抑制（CSD）是偏头痛先兆的神经电生理发病机制，它在缺血性脑卒中、颅内出血、蛛网膜下腔出血、颅脑外伤、短暂性全面性遗忘等疾病的发病中还起到重要作用。CSD是一种有效的、可传播的、持续性的去极化波，以3-5mm/min的速度穿过大脑皮层。通过金属蛋白激酶的激活，CSD改变了血脑屏障的通透性。因此，它与离子和水的显著变化以及能量代谢物的大量快速增加相关。CSD伴随着氧和葡萄糖的大量消耗，导致脑血流量增加。由于血管反应性下降，脑充血后紧接着是持续的脑血流量减少，从而引发脑缺血事件。此外，在易受损伤的组织中，严重的低灌注可能伴随着CSD，导致缺血灶的扩大。人类偏头痛基因突变的小鼠对CSD和脑缺血的易感性增加。可以推论，CSD可能是大脑易损区缺血灶形成的发病机制。
血管内皮细胞的作用
在过去的10年里，已有人提出血管内皮细胞在偏头痛及偏头痛相关性脑卒中发病的作用。内皮细胞参与稳态，影响血管反应，也参与血栓溶解、血栓形成、增殖和凋亡。从内皮细胞释放的微粒导致内皮细胞活化及功能紊乱。内皮受损的生物标记物血管内皮生长因子、组织型纤溶酶原激活物、血管性血友病因子、C反应蛋白、硝酸盐水平的减少，这些在偏头痛患者中均可检测到，部分仅存在于先兆型偏头痛的患者。先兆期，炎症细胞因子的释放激活导致血管内皮细胞进入凝血和血栓前状态。然而，关于脑卒中发病机制中内皮功能障碍的因果关系，在偏头痛患者脑血管反应性研究显示为相互矛盾的数据（脑血管反应性增加或减少）。
心血管危险因素
偏头痛增加各类血管事件的风险，包括脑卒中。因此，文献全面评估了偏头痛患者脑卒中的危险因素。关于高血压，这可能损害脑血流并且导致脑动脉结构的改变，有研究表明，偏头痛患者的高血压发病率较高，这和其他研究的证据相矛盾。同样的，关于偏头痛和肥胖关系的数据也是不一致的。大多数研究显示肥胖增加患偏头痛的风险，且风险随BMI增加而增加。全身肥胖可能影响偏头痛的发作频率、严重程度和发作持续时间。其次，还有证据表明肥胖与慢性偏头痛有关。现有的大多数研究表明吸烟与偏头痛之间存在正相关，偏头痛患者吸烟人数显著高于健康对照组。偏头痛患者吸烟似乎和脑自主神经症状的发展有关，但仍没有足够的证据表明吸烟可能会引发头痛。CARDIA研究发现，年轻的偏头痛患者吸烟会增加疾病发展的风险。关于血脂异常在偏头痛患者中作用的研究结论多数是一致的，研究均证实了“坏”胆固醇与偏头痛特别是与先兆型偏头痛有关。少数研究未能证明血脂异常与偏头痛相关或呈负相关。基于目前的数据，我们不能得出任何单一的危险因素在偏头痛患者的卒中发病起主要作用。
卵圆孔未闭（PFO）
卵圆孔未闭与隐源性脑卒中、不明原因的TIA有关，主要的发病机制是反常性栓塞和短暂的低氧血症。目前有许多，但不是所有的研究都显示偏头痛患者特别是先兆型偏头痛患者的卵圆孔未闭患病率更高。Wolff报道64.7%的偏头痛性脑梗死的患者患有固有型卵圆孔未闭。Larossa得出的结论，慢性偏头痛与发作性的偏头痛相比，卵圆孔未闭并未更常见或者更大。合并脑卒中偏头痛的亚型中，PFO的患病率显著高于对照组，脑卒中发病年龄明显低于对照组。许多观察性研究报告表明，PFO封堵术对于偏头痛的发作具有积极的改善作用。然而，风险与获益的平衡尚未明确，所以常规对合并PFO的偏头痛患者进行PFO封堵术预防是不推荐的。
潜在的遗传因素
偏头痛与脑卒中相关的复杂性主要见于遗传性血管病变，如伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）。线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）、伴有视网膜病-肾病-卒中的遗传性内皮细胞病（HERNS）是另外一些关于偏头痛及卒中样发作的遗传性疾病；然而这些有趣的话题不在本文的讨论范围内。除了这些疾病，其他遗传因素在相关性讨论中似乎发挥作用。来自一个最近的、大型的、全基因组分析数据研究表明，无先兆型偏头痛、大动脉卒中和心脏栓塞之间存在最强的遗传重叠。在先兆型偏头痛与脑卒中的共同发病机制中，遗传因素似乎并没有发挥重要作用。
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）是一种常染色体显性遗传病，是由位于染色体19p13编码神经源性同源蛋白3的基因（Notch 3基因）的罕见突变所致。该基因编码血管平滑肌受体，基因突变导致非淀粉样血管病变伴随纤维化及颗粒状嗜锇物质在脑动脉穿支蓄积，进而导致慢性脑白质缺血。这些患者脑卒中的风险增加。45岁左右，反复皮层下脑卒中发作要怀疑该病，特别是一些无脑血管危险因素的患者、合并偏头痛的（尤其是先兆型）、和/或伴有早期认知能力下降，或存在常伴有假性球麻痹的皮层下痴呆的。30%的CADASIL患者合并偏头痛特别是先兆型偏头痛。偏头痛也常常为最早发生的症状，甚至在一些病人中是唯一的临床表现。在多数情况下，CADASIL的其他临床症状（如缺血性脑卒中）出现时，偏头痛的发作得以改善或停止。MRI常常表现为脑白质深部或脑室周围明显的、双侧小的梗死灶，病灶主要位于额叶、顶叶和颞叶前部，很少位于枕叶。家族性偏瘫性偏头痛（FHM）是少见的常染色体隐性遗传病（发病率约5/100,000），是由于CACNA1A，ATP1A2，SCN1A或者PRRT2基因突变所致的亚型。FHM以可逆性的无力发作为特点，类似脑卒中发作或TIA发作。研究表明，FHM增加皮层扩散性抑制的敏感性，增加偏头痛区域缺血的易损性。
偏头痛药物
偏头痛的特异性药物，如曲坦类、麦角胺类，可引起血管收缩，进而可能增加脑卒中风险。许多曲坦类药物的安全研究揭示不一致的结果，所以我们也未能得出一个有力的结论。但是根据现有的数据，我们可以推测，即使近日服用曲坦类药物增加了脑卒中的绝对风险，但这风险是非常小的，舒马曲坦治疗的人群卒中发生的比例大概约1：1000000。因此，在现有的认识中应关注其有效性，我们应该始终考虑服用曲坦类药物作为偏头痛的治疗选择。偏头痛是一种在育龄期女性中常见的疾病，常常需要口服避孕药。此外，在月经相关的偏头痛，使用避孕药稳定雌激素水平，可能会降低与月经有关的偏头痛发作强度和持续时间。一些头痛专家仍然担心这些药物使用会增加脑卒中风险。过去的大部分研究表明，避孕药对偏头痛和卒中病程的影响是以高剂量雌激素（50到100微克炔雌醇）为基础的。目前新的证据表明，女性偏头痛患者口服低剂量避孕药（25微克炔雌醇或更少）不增加血管事件的风险。
总结
大量的证据支持偏头痛与缺血性脑卒中的关系。卒中风险最高的是那些有先兆偏头痛的年轻女性和患有遗传性疾病如CADASIL，MELAS、HERNS的患者。在一些基于人口学研究中发现，先兆型偏头痛的脑卒中风险增加2倍。偏头痛患者，特别是具有脑卒中高风险者，建议积极处理脑卒中的其他危险因素，如高血压、糖尿病、肥胖、高血脂、高凝状态，因为这应该是一个合理的降低整体卒中风险的方法。强烈建议戒烟。证据表明，女性偏头痛患者不需要害怕使用低剂量雌激素的避孕药，特别是非激素类偏头痛预防药物治疗失败的情况下。偏头痛发作频率与脑卒中风险之间的关系是明确存在；然而，没有数据表明偏头痛预防性治疗可降低偏头痛性梗死的风险。关注偏头痛患者生活质量方面，我们应该考虑使用偏头痛特异性药物，因为这并不增加女性偏头痛患者脑卒中的风险。我们缺乏足够的证据来证明已知因素在偏头痛与卒中的关系中占主导地位，有待进一步的调查和研究。我们还应重点关注和解决先兆型偏头痛患者如何预防卒中、如何治疗等问题。