转自：中风与神经疾病杂志 2017年9月 第9期

作者：林攀¹，黄志珍¹，卢珍友¹，何祥盛¹，陈星²

作者单位：1.福建省龙岩市第二医院神经内科，福建龙岩 364000；

2.辽宁营口出入境检验检疫局卫生检疫科，辽宁营口 115000

摘要：目的 观察偏头痛患者右向左分流（right-to-leftshunt，RLS）的发生率，分析偏头痛与右向左分流的相关性。方法 入选116例确诊为偏头痛的患者为病例组，75名健康志愿者为对照组，应用对比增强经颅多普勒超声（contrast-enhancedtranscranial Doppler, c-TCD）诊断RLS并对分流量进行分级，分析两组的阳性率，进行统计分析。结果 病例组中，RLS的阳性率为50.9%（59/116），其中，Ⅰ级分流35例（30.2%），Ⅱ级分流3例（2.6%），Ⅲ级分流7例（6.0%），Ⅳ级分流14例（12.1%）。对照组中，RLS的阳性率为30.6%（23/75），其中，Ⅰ级分流18例（24.0%），Ⅱ级分流1例（1.3%），Ⅲ级分流0例（0%），Ⅳ级分流4例（5.3%）。两组RLS总阳性率的比较，病例组的RLS总阳性率高于对照组，统计学有显著差异（P=0.006，χ²=7.583）；病例组的大量分流率显著高于对照组（P=0.011，χ²=6.530），但两组的小量分流率比较无统计学差异（P=0.273，χ²=1.199）。结论 偏头痛与右向左分流存在相关，大量分流可能是偏头痛的病因，应引起临床重点关注。

关键词：对比增强经颅多普勒超声；偏头痛；右向左分流

偏头痛是临床常见的原发性头痛类型，主要表现为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛，疼痛多为偏侧，常伴有恶心、呕吐、畏光和畏声等症状。偏头痛除了疾病本身造成的疼痛不适、失能等损害，还可能导致认知障碍、脑白质病变甚至脑梗死等，且可与焦虑、抑郁共患，严重危害人类健康^[1]。偏头痛的发病机制尚未明确，目前研究发现，右向左分流（right-to-leftshunt，RLS）与偏头痛之间存在联系，RLS可能是偏头痛的病因之一。

旨在探索进一步偏头痛与右向左分流之间的相关性，本研究以中国南方福建地区的人群作为研究对象，使用对比增强经颅多普勒超声（contrast-enhancedtranscranial  Doppler, c-TCD）作为检测工具，分析偏头痛患者和正常人群中右向左分流的发生率及分流量，并进行对比，汇报如下。

1.1  研究对象 

本研究获得医院伦理委员会批准，所有入组对象均签署知情同意书。2015年7月至2016年12月，116例连续在福建省龙岩市第二医院神经内科就诊并确诊为偏头痛的患者纳入本研究的病例组，男性31例，女性85例，年龄为18～58岁，平均年龄（33.95±11.87）岁，其中，先兆偏头痛11例，无先兆偏头痛105例；75名健康志愿者纳入对照组，男性26例，女性49例，平均年龄（31.06±12.49）岁。纳入标准：①病例组为偏头痛患者，均由神经内科医师根据国际头痛协会国际偏头痛分类第三版试行版（ICHD-Ⅲ）^[2]进行诊断；②对照组是性别、年龄相匹配的健康志愿者，既往体健，无偏头痛、无脑梗死、无晕厥等病史的正常人群。排除标准：①经颅多普勒超声证实存在严重颅内外大血管狭窄及闭塞的患者；②颞窗穿透不良，无法监测大脑中动脉的患者；③认知障碍或呼吸循环系统疾病等原因无法配合标准Valsalva动作的患者；④拒绝签署知情同意书的患者。

1.2  对比增强经颅多普勒超声的操作

设备为德力凯EMS-9PB经颅多普勒超声仪，操作员由1名经验丰富的TCD技术员和1名经专业

培训并熟练操作的护士组成。操作流程：①监测左侧大脑中动脉（LMCA），设置为双深度模式（取样容积10，深度差12），选取深度在48～52/60～64mm；②显示血流监护曲线，帮助判断Valsalva动作的完成效力，有效的Valsalva动作的血流曲线表现为先下降再升高（见图1）；③患者取仰卧位，肘静脉留置通路，接三通开关，三通开关分别接两支10ml注射器，其中一支装有9ml生理盐水+1ml清洁空气并回抽一滴患者的血液^[3]，然后两个注射器来回推注20次，制作成混血激活生理盐水；④单通道监测模式进行记录，按下秒表，将混血激活生理盐水“弹丸”式全部注射，记录推注后20s内的血流及栓子信号情况；⑤间隔2分钟；⑥再次进入监测记录模式，再次推注混血激活盐水，嘱患者在推注后5秒做Valsalva动作，即深吸气后屏气10s，再呼气，观察TCD屏幕20s内的血流及栓子信号情况；⑦间隔2分钟，重复步骤⑥一次。

图1   有效的Valsalva动作血流曲线表现为先下降再升高

1.3  对比增强经颅多普勒超声的诊断

所有研究对象的RLS的诊断及分流量由1名神经内科医师和1名TCD技术员共同判断，且他们对研究对象的诊断分组不知情。RLS分流量的分级办法是根据吉林大学第一医院邢英琦等提出的5级分级法^[4]：①无分流：0个微泡信号；②Ⅰ级分流：1～10个微泡信号，即小量分流；③Ⅱ级分流：11～25个微泡信号，即中量分流；④Ⅲ级分流：大量分流，>25个微泡信号但未形成雨帘状；⑤Ⅳ级分流：雨帘状大量分流，无法精确计算的大量微泡信号（见图2）。RLS的分型：①固有型：静息状态下就能检测到微泡信号；②潜在型：静息状态下无微泡信号，Valsalva动作后才能检测到微泡信号。

图2   c-TCD诊断RLS的5级分级法示意图

1.4  统计学分析

采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。计量资料用t检验，计数资料采用χ²检验。所有数据均为双侧检验，P<0.05认为有统计学意义。

2.1  病例组和对照组的RLS阳性率及分流量如下。在病例组中，RLS的阳性率为50.9%（59/116），其中，Ⅰ级分流35例（30.2%），Ⅱ级分流3例（2.6%），Ⅲ级分流7例（6.0%），Ⅳ级分流14例（12.1%）。对照组中，RLS的阳性率为30.6%（23/75），其中，Ⅰ级分流18例（24.0%），Ⅱ级分流1例（1.3%），Ⅲ级分流0例（0%），Ⅳ级分流4例（5.3%）。以上率的分布见图3。

2.2  两组RLS总阳性率的比较，病例组的RLS总阳性率高于对照组，统计学有显著差异（P=0.006，χ²=7.583）。为了方便比较，参照文献^[7]将RLS分流量分为“大量分流”和“小量分流”两种类型，将Ⅲ级分流和Ⅳ级分流统称为“大量分流”，把Ⅰ级分流和Ⅱ级分流统称为是“小量分流”。研究结果发现，病例组的大量分流率显著高于对照组（P=0.011，χ²=6.530），但两组的小量分流率比较无统计学差异（P=0.273，χ²=1.199）（见图4）。

图3 两组RLS各级分流所占的比例

图4   两组RLS总阳性率、大量分流率、小量分流率的比较（*代表有显著差异）

右向左分流（RLS）是指体循环和肺循环之间存在潜在的异常通道，当右心系统的压力增高，右心-左心之间压力梯度增大时，血液通过异常通道出现RLS。RLS分为心内型分流和心外型分流，心内型分流包括卵圆孔未闭（patentforamen ovale, PFO）、房间隔缺损、室间隔缺损，心外型分流主要见于动脉导管未闭、肺动静脉畸形等。在上述异常通道中，PFO是最为常见的RLS，约占所有RLS的95%。卵圆孔是胎儿时期从母体供应胎儿生长发育所需氧气和营养的管道，出生后，房间隔左侧的原发隔紧贴右侧的继发隔，卵圆孔达到功能性闭合。2岁后，70%-75%的幼儿卵圆孔发生解剖上的闭合。因此，25%-30%的成人的原发隔未完全覆盖在继发隔，遗留的缝隙即为PFO。PFO的存在，由于其类瓣膜的特征，可介导单一方向的分流，主要是RLS。RLS的检测方法有经胸壁超声心动图、经食管超声心动图（echocardiography,TEE）、心腔内超声心动图、动态增强核磁共振、对比增强经颅多普勒超声（c-TCD），其中TEE被公认为诊断PFO的“金标准”。c-TCD又名“发泡试验”，主要用来检测RLS，与TEE相比，c-TCD有很高的敏感性和特异性，还具有简单、快速、经济、无创等优势，可作为RLS首选的筛查手段^[5]，并有望替代TEE成为诊断RLS新的“金标准”^[6]。基于上述理论依据，本研究采用c-TCD作为RLS的诊断工具和评估指标，具有很好的可靠性。

偏头痛为常见的原发性头痛，与继发性头痛不同的是，偏头痛患者的血液学检查、脑部CT等影像学检查往往无法发现异常，病因及发病机制均尚未明确，给医患双方均带来不少的困惑。近年来的研究发现，偏头痛与RLS存在相关性，并在中国人群中也得到证实^[7]。本研究的对象来自中国南方福建地区的人群，病例组共纳入116例偏头痛患者，男女性别比例为1:3，与偏头痛流行病学资料相符。研究结果提示，偏头痛组RLS总阳性率50.9%，显著高于健康人群（30.6%），再次证实了偏头痛与RLS两者存在联系。RLS引起偏头痛的发病机制目前仍未明确，主要有如下几种假说：⑴肺循环内的一些血管活性物质，如5-羟色胺、内皮素或小栓子通过异常通道如PFO直接到达体循环，作用在脑血管，引起偏头痛发作^[8]；⑵反常的空气栓子通过PFO，诱发脑电活动，导致偏头痛发作^[9]；⑶PFO一定程度上会引起短暂的局部动脉供血区低灌注，引起皮层扩布抑制（cortical spreading depression,CSD），容易诱发先兆型偏头痛发作^[10]；⑷此外，还有学者认为，PFO同时存在肺动脉高压时，会导致低氧血症，从而引起偏头痛或无症状脑梗死^[11]。

本研究还发现，偏头痛组大量分流的比例明显高于健康组，具有统计学意义，这意味着大量分流可能是偏头痛的一个原因；我们还比较了两组小量分流的发生率，结果发现，两组小量分流的比例相近且无统计学差异，也就是说，小量分流与偏头痛无相关性，符合文献报道^[12]。因此，伴有大量RLS的偏头痛患者应引起临床的重点关注，并且该类患者很可能具有行PFO封堵治疗的适应证^[13]。本研究的对照组为健康人，纳入的75名健康志愿者RLS阳性率为30.6%，略高于文献报道的数据28.7%^[14]，分析其原因，可能存在以下几点：⑴两组的性别匹配较好，但对照组年龄较病例组年轻，存在偏倚；⑵对照组虽严格按纳入标准入选，但因研究需要，未对健康志愿者进行收费，不排除存在隐瞒病史的“健康人”。健康人RLS以分流量小居多，该特征与已知的健康人文献数据相符^[14]。

研究后期发现，1例对照组Ⅳ级分流的“健康人”在纳入研究后3个月发生了偏头痛，经反复追问，该“健康人”否认隐瞒病史，在检查前的确无偏头痛发作史，确实为伴有大量RLS的健康人。“健康人”中若发现大量RLS是否也值得我们关注和随访？大量RLS是否可以预测健康人群偏头痛或卒中的发生？还有研究发现，偏头痛患者的脑白质病变与RLS存在关联^[15,16]，那么，偏头痛是否与隐源性脑卒中存在共同的发病机制？本研究留下了几个问题，也有很多不足之处，尚未对偏头痛的类型、疼痛特征、伴随症状、家族史、影像学及其他资料等多种因素与RLS的关联进行深层次的讨论，有待将来大样本的、多中心的研究进一步观察和证实。

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